Summary
Melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamine) hormonu pineal bez ve retina başta olmak üzere çeşitli periferik organ ve dokularda sentezlenir. Melatonin sekresyonunun endojen ritmi suprakiazmatik nukleus tarafından düzenlenir ve karanlık aydınlık siklüsü ile sürdürülür. Melatonin diğer hormonların regülasyonunu ve organizmanın sirkadyen ritmini düzenler. Amfofilik yapısı ve küçük moleküllü olması nedeniyle organizmada yaygın dağılım gösterir, hücresel kompartmanlara kolayca girer. Güçlü antioksidan özelliği olan bu doğal bileşik in vitro ve in vivo güçlü bir sitostatik ajandır. Melatoninin etkinliği oküler hastalıklarda, diyabette, romatoid artritte, fibromyaljide, kronik yogrunluk sendromunda, enfeksiyon hastalıklarında, nörolojik hastalıklarda, uyku bozukluklarında, yaşlanmada ve depresyonda gösterilmiştir. Bu derlemede melatoninin farmakokinetik özellikleri, fizyolojik ve farmakolojik etkileri özetlenmiştir.Introduction
Sağlıklı bir yaşam için vücudumuzun endojen savunma mekanizmalarını destekleyici bir yaşam şekli sürdürmemiz gerekmektedir. Bunun için akşamları çok geç olmadan yatmak ve tam karanlıkta uyumak oldukça önemlidir.
Thomas Edison’un ampulü keşfinden sonra insan
çevresel koşulları ciddi bir biçimde değişmiş
ve bu keşfin pek çok olumlu getirisi olmuştur.
Ancak ışığın insan fizyolojisindeki sonuçları o
anlamda yararlı bulunmamıştır. Güneş batımından
sonra ya da güneş doğmadan önce organizmanın
ışıkla teması diğer bir deyişle karanlık periyotta
yapay ışık uygulama memeli fizyolojisinde
olumsuz etkiler doğurmuştur.
Pineal bezin keşfi ile birlikte bu organın biyokimyasal
ve sekretuar aktivitesinin aydınlık/karanlık
çevre ile bağlantısı belirlenmiş ve özellikle
normal karanlık dönemde oluşturulan aydınlık
bir “suistimal” olarak değerlendirilmiştir. Tüm
evrim süresince canlı organizma foto-periyodik
ortama maruz kalmış ve günün aydınlık/karanlık
periyotları güneş ışığına bağlı olmuştur. Dolayısıyla
organizma günlük ve mevsimsel değişiklikleri
oldukça düzenli bir ritm içinde (endojen
sirkadiyen ve sirkanyen ritim) kontrol etmiştir.
Amerikada yaklaşık 45 milyon kişi gece uykusuzluğu (uyku mahrumiyeti) çekmektedir. “Uyku mahrumiyeti” gerek neden olduğu hastalıklar gerekse yaşam şartlarını etkileme yönüyle maddi ve manevi anlamda olumsuzluklara sebep olmaktadır. Yapılan pek çok çalışmada bu durumun en önemli nedenlerinden birinin de endojen melatonin sekresyonunun baskılanması olduğu belirtilmiştir [1].
Melatoninin pineal bezden ilk olarak keşfi Lerner ve arkadaşları tarafından 1958’de gerçekleşmiştir [2]. Melatoninin bu dönemde tanımı “melanophorecontracting hormon” olarak yapılmış ve gerek kurbağa derisindeki melanoforların beyaz görünüşüne neden olduğu için ve gerekse serotoninden türediği için bu isim verilmiştir [3].
Melatonin, memelilerin başlıca beyninde serebral yarıküreler arasındaki pineal bezden ve ayrıca over, lens ve kemik iliği hücreleri ile safra ve gastrointestinal sistemden sentezlenip salgılanan bir hormondur [4]. Retinada sentezlenen melatonin retinal pigment epitel fonksiyonunun ve fotoreseptorlerdeki gece-gündüz varyasyonuna karşı retinanın vereceği yanıtın düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Deride; pigment granüllerin değişiminden ve derin dokuların güneşin zararlı radyasyonuna karşı korunmasından sorumlu olan melatonin gastrointestnal kanalda enterokromofin hücrelerde sentezlenmekte ve post-prandial olarak dolaşıma salıverilmektedir. Nitekim melatoninin postprandiyal plazma düzeyindeki artışlar öğün sonrası hipnotik etkisiyle ilişkisi doğrulamaktadır. Safrada sentezlenen melatonin ise okside kolesterol türevlerine ve safra asitine karşı safra yollarının mukozasını ve epitelini oksitdatif hasara karşı kormaktadır [5]
ŞEKİL 1: Melatoninin kimyasal yapısı
Melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin, Şekil 1) sentezinde birinci basamak triptofanın pinealositler içine alınması ve orada pineal bir enzim olan N-asetiltransferaz (NAT) tarafından N-asetil serotonine dönüştürülmesidir. N-asetil serotoninin melatonine dönüşümü diğer bir pineal enzim olan hidroksiindol-o-metiltransferaz (HIOMT) aracılığı ile olur (Şekil 2). Sentezin düzenlenmesi primer olarak geceye, diğer bir deyişle karanlığa bağlıdır. Sentezlenen melatonin pineal bezin endokrin hücreleri olan pinealositlerden hızla salgılanmaktadır. Salgılanma hızı 29 mg gün-1 dür [6].
Sentezden sorumlu N-asetiltransferaz’ın aktivitesi dolayısıyla melatonin sentezi spesifik c-AMP-bağımlı transkripsiyon faktörleri ve fotoperiyodik şartlar tarafından düzenlenir. Işık altında retinadan başlayan nöronal impulslar, hipotalamusta suprachiasmatic nukleus (SCN) ve diğer hipotalamik yapılara aktarılır. Uyarı SCN ve periventriküler nukleus (PVN) aracılığı ile superior servikal gangliyona geçer. İnsanda karanlığın başlaması ile postganglionik sempatik liflerden salıverilen noradrenalin esas olarak β1 reseptörlere bağlanarak, depolardaki serotonin ve NAT’nin intrasellüler salıverilmesine neden olur. Nöronlarda ve pineal bezdeki biyokimyasal sinyallerin bu döngüsü insanda melatonin anabolizmasını hızlandırır ve aynı zamanda melatoninin gün içi ritme bağlı olarak sentez ve salıverilmesini oluşturur [7].
Gece 20.00-23.00 arası yükselen melatonin düzeyi 01.00-05.00 arası doruk değerlere ulaşır ve gündüz düşer. Sağlıklı kişilerde plazma melatonin düzeyi gündüz 0-20 pg/ml, gece 20-200 pg/ml (ortalama 60-70 pg/ml) dir. Bir günde yaklaşık 30 mg (%80 i gece) melatonin üretilir.
ŞEKİL 2: Karanlık/ aydınlık uyarı ile melatonin sentezinin düzenlenmesi [8].
Melatoninin fizyolojik etkileri- (SCN nöronları ve sirkadyen ritm üzerine etkiler)
Melatonin fotoperiyod ile ilgili bilgiyi vücudun fizyolojisine
aktararak sirkadyen ritmin ve organizmanın fonksiyonlarının
düzenlenmesinde rol oynar. Melatonin sekresyonunun aydınlık/
karanlık siklüsü ile ilişkisi bu hormonu endojen bir senkronizör
olarak düşündürmektedir [9], [10]
İnsanda pekçok biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal değişkenlerde olduğu gibi plazmadaki melatonin düzeyleri de 24 saatlik periyod içinde düzenli iniş çıkışlar gösterir. Bu sirkadiyen ritm hipotalamusda SCN’deki santral pacemaker’lar tarafından kontrol edilir ve ritmin başlıca ayarlayıcısı dış ortamdaki aydınlık/karanlık siklusudur (Şekil 3). Gece ışığa maruz kalındığında pineal fonksiyonlar akut olarak baskılanır [11].
ŞEKİL 3: Melatoninin ritm düzenleyici rolü
Melatoninin endojen senkronizör rolünde kortizol salgılanması ile ilişkisi de önemlidir. Adrenal bezde bulunan melatonin reseptörleri fizyolojik dozlarla uyarıldığında ACTH-aracılı kortizol oluşumunu baskılar [12].
Melatonin ile kortizol ilişkisi her iki hormonunda immun sistemde etkileri yönünden önemlidir. Melatonin ve kortizol düzeyleri ters yönde hareket eder. Kortizol akşam yatma saatlerinde düşüktür, oysa melatonin kortizol tam olarak düştükten birkaç saat sonra pik yapar. Normal salgılama düzeninin bozulması sağlığın bozulması ya da kanser riski açısından bu durum önemlidir. Araştırıcılar düşük melatonin ve yüksek kortizol seviyelerinde çeşitli hastalıkların ortaya çıkabilecegini bildirmişlerdir. Yani bu iki hormon arasındaki denge sağlıklı olmak için önemlidir. Bunu belirlemede melatonin-kortizol indeksi immün fonksiyonlar hakkında bilgi verirken, ayrıca depresyon, kalp hastalığı, osteoporoz ve kilo alımı ile ilgili durumların belirlenmesinde bir marker olarak kullanılmıştır [13] 14). Melatonin ve kortizol ilişkisine ait bazı bulgular:
- Düşük melatonin ve yüksek kortizol düzeylerinde kilo alımında artış olduğu bildirilmiştir [14].
- Depresyonlu hastalarda melatonin düzeyi depresyonu olmayan hastalara göre düşüktür, depresyonlu hastalarda aksam saatlerinde (yatma saatleri) kortizol düzeyleri yüksek bulunmuştur.
- Yüksek kortizol ve düşük melatonin kemik kaybına yol açar. Melatonin kemikteki olumlu etkilerini gösterebilmesi için estradiol düzeylerinin de yeterli olması gereklidir.
- Gece ışığa maruz kalan kişilerde melatonin düzeyleri düşük olup meme kanseri riski yüksektir. Meme kanser riski kortizol ile de ilişkili olup gün içinde ve akşam saatlerinde yüksek kortizol meme kanser riskini artırır. Ayrıca endometrium, prostat akciğer, gastrik ve kolon kanserlerinde melatonin düzeylerin düşük olduğu buna karşılık melatoninin antioksidan etkileriyle de kansere karşı koruyucu olabileceği bildirilmiştir [15].
Işık uygulama ile salgıdaki değişim: İlk çalışmalar sadece parlak ışığın (gün ışığı) insanda melatonin düzeyini baskıladığını bildirirken son bulgular yapay ışığın (karanlık periyottaki aydınlatma sistemi) da benzer etkiyi gösterdiği ileri sürülmüştür. Körlerde ışık algılaması “0” olan kişilerde melatonin sekresyonu 24 saat içinde serbest olarak dağılım göstermektedir. [7], [16]. Gece oluşturulan yapay aydınlık melatonin sentez ve salgılanmasını akut olarak baskılarken (Şekil 4a), akşam karanlığın başlamasıyla birlikte uygulanan ışık gece 02.00-04.00 arası görülen plazma melatonin konsantrasyon pikinde kaymaya buna karşılık sabah henüz hava ağarmadan ışık uygulama ise bu konsantrasyon pikinin erken belirmesine neden olur (Şekil 4b, c). Sabah ve akşam saatleri maruz kalınan aydınlık ise fazda daralmaya neden olur (Şekil 4d) [17].
ŞEKİL 4: Parlak ışığın (□) melatonin salıverilmesine etkileri. a) Salıverilmenin inhibisyonu b) Faz kayması. c) Erken faz ) Faz daralması [17].
Eksojen melatonin uygulaması ile ritmin değişimi:
Melatoninin Jet Lag’da kullanımı
Melatonin akşama doğru veya akşam verildiğinde plazma melatoninin
profilindeki değişim “phase advance” olarak tanımlanmış
(24 saatlik uyku/uyanıklık siklüsünde 23.00/07.00 arası
gerçekleşen uykunun, 20.00/04.00’e kayması). Buna karşılık
melatonin sabah saatlerinde verilirse oluşan melatonin profil
değişikliği “phase delay”dir (24 saatlik uyku/uyanıklık siklüsünde
ileri kayma olur ve 20.00/04.00 arası uykunun 23.00/07.00
e kayması) [17]
Melatoninin sirkadyen ritm düzenleyici etkisinden faydalanılarak zaman dilimini atlayan yolculuklarda kullanımı (özellikle pilot ve diğer uçak görevlilerinde) önerilmektedir. Bu amaçla; doğuya yapılan yolculukta, ön koşullama amacı ile gidilecek olan yerdeki yatma zamanına karşılık gelen saatlerde o bölgeden ayrılmadan 3 gün önce 5 mg melatonin uygulamasına başlanır, kalkış gününde aynı uygulama yapılır ve varıldıktan sonra 2 gün süreyle uygulama sürdürülür. Batıya yolculukta ise sadece uçuş sonrası önerilmektedir [18].
Melatonin düzeylerinin yaşa bağlı değişimi:
İnsanda fetüste melatonin sentezine ilişkin bir bulgu yoktur
ancak koyunlarda yapılan çalışmada fetüste herhangi bir aktiviteye
rastlanmamıştır. Melatonin anneden fetusa ve süt yoluyla
yenidoğana geçebilir ve dolayısıyla fetus ve yeni doğanda
sirkadyen ritm bu yolla oluşur. Melatonin konsantrasyonu
yaşa bağlı değişim gösterir, yeni doğanda sekresyon çok düşüktür
doğumdan kısa bir süre sonra artarak 1-3 yaş arası pik
yapar ve sonra tekrar düşer. Bundan sonra sekresyon puberte
ve adolesan dönemde sirkadyen hale gelir. Yirmili yaşlardan
sonra melatoninin sentez ve salgılanma hızı azalarak 60’lı yaşlarda
en düşük seviyelere ulaşır [19].
Aşağıdaki farmakolojik ve nörokimyasal ajanlar pineal fonksiyonları stimüle veya inhibe ederek melatoninin plazma düzeylerini değiştirirler [20].
Hormonun Farmakokinetiği
Suda kısmen ve lipidlerde yüksek oranda çözünen melatonin
dolaşıma salıverildiğinde dokulara ve hücrelere kolaylıkla girebilmektedir.
Jelatin kapsüller yada tablet şeklinde oral uygulanan
melatonin insanda yaklaşık 60 dakikada pik plazma düzeyine
ulaşır. Bifazik eliminasyon yarılanma ömrü 3 ve 45 dakikadır.
Oral uygulamada ilk geçiş etkisine maruz kalır. Melatonin
esas olarak karaciğerde önce hızla 6-hidroksidopamine
sonra bir dizi reaksiyon ile N-asetil-5-metoksi-6-
hidroksitriptamin’e ve daha sonra da sülfat veya glukronid ile
konjuge olarak 6-sülfatoksimelatonin’e (veya 6-hidroksimelatonin
sülfat) dönüşür ve idrar ile atılır. İdrarda %1 oranında
değişmemiş şekli bulunmaktadır [21]. Son yıllarda tükürük
melatonin düzeyi de pineal fonksiyonların bir göstergesi olarak
kabul görmektedir [22].
Melatonin reseptörleri ve etki mekanizması:
Melatonin suya göre lipid çözünürlüğünün yüksek olması nedeniyle
hücrelere rahatça girebilmektedir. Bu nedenle etkileri sadece
membrana yönelik değildir. Sulu ortamda kısmen çözünmesi
de intrasellüler etkilerinin oluşmasına katkıda bulunur. Son çalışmalar
melatoninin nukleusta yüksek konsantrasyonda bulunduğunu
ve melatonin için spesifik bağlanma noktalarının olduğunu
göstermiştir. Bu bulgulara göre melatonin etkilerinin tiroid
ve steroid hormonlara benzer şekilde nukleustaki moleküler
olaylarla ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür [20].
Melatonin agonisti 2-[I125]iodomelatonin ile yapılan radyoreseptor tayinler ve invitro kantitatif otoradyografi çalışmalarında beyinde ve insan dahil olmak üzere bazı vertebralı türlerde periferik dokularda melatonin reseptörlerinin varlığı ve bu reseptörlerin G-proteinleri ile kenetli olduğu belirtilmiştir.
Melatoninin ML1 ve ML2 olarak bilinen farklı farmakolojik familyalara ait membran bağımlı iki tip reseptörü tanımlanmıştır. Güçlü melatonin agonisti 2-[125I]iodomelatonin kullanılarak yapılan incelemelerde tavuk ve tavşan retinasında ML1 reseptörlerinin yüksek afiniteli (Kd~75pM ) reseptörler olduğu buna karşılık ML2 reseptörlerinin aynı melatonin agonistlerine düşük afinite gösterdiği belirlenmiştir [7], [47]. ML1 reseptörlerinin 3 alt tipi vardır. Mel1a (Bu reseptörler MT1 reseptörleri olarak da isimlendirilmiştir; Kd; 20-40 pM), Mel1b (MT2 reseptörleri; Kd; 160 pM), Mel1c (MT3 reseptörleri; Kd; 20-60 pM) [23].
ML1 reseptörleri serebellum, hipokampus dahil olmak üzere nöronal yerleşim göstermektedir. Ayrıca SCN, hipotalamus, talamus preoptik alan, retinanın pleksiform tabakası ve serebral korteksin pek çok bölgesinde ML1 reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir [24]. Nöronal olmayan ML1 reseptörleri, serebral ve caudal arterlerde, hipofizeal pars tuberaliste, ovaryum, böbrek ve ince barsaklarda bulunmuştur. ML2 reseptörlerinin memeli hücrelerinde spesifik dağılımı henüz iyi açıklanmamıştır [24].
ML1 reseptörleri renal fonksiyon, uyku, sirkadiyen ritm, üreme ve serebral arter kontraktilitesinden sorumludur. Bu reseptörler memeli retinasında Ca+2-bağımlı dopamin salıverilmesi ve retinal fotopigment disklerinin fagositozu gibi ışığa bağımlı olaylarda rol oynar. ML1 reseptör aktivasyonu (GI proteinleri aracılığı ile) adenilat siklaz inhibisyonu ile 3’5’ c-AMP düzeyinde düşmeye neden olur. Ayrıca sadece ML1 reseptörlerinin fosfolipaz aktivasyonu aracılığı ile araşidonat salıverilmesini stimüle ettiği gösterilmiştir [25].
Düşük afiniteli ML2 reseptörlerinin de G-proteinleri ile kenetli olduğu ve sinyal iletiminde ML1 reseptörlerine benzer davranışta bulunduğu ileri sürülmektedir. Ancak ML1’lerden farklı olarak ML2 reseptörlerinin aktivasyonunun fosfoinozitid (PI) hidrolizi ile kenetli olduğu ve selektif ML2 antagonisti uygulanımının bu hidrolizi geri çevirdiği belirtilmiştir [26].
İlginç olarak güçlü a1-adrenerjik antagonist prazosin ML2 reseptörlerine yüksek afinite göstermekte ve melatonin ile oluşan fosfoinositol hidrolizini etkili bir şekilde azaltmaktadır. Ancak non-selektif α-adrenerjik antagonisti fentolamin ve nispeten selektif olmayan serotonin antagonisti metizerjid, melatonin ile oluşan fosfoinozitol hidrolizine etkisiz bulunmuştur. ML2 reseptörlerinin fizyolojik önemi tam olarak açıklanmamıştır [8].
Biyoyararlanım ve yan etki
Oral uygulanan melatoninin biyoyararlanımı değişkenlik gösterir.
1-5 mg oral dozlar alındıktan 1 saat sonra serum melatoninini
gece ulaşılan plasma düzeyinin 10-100 katına çıkarır ve
4-8 saat içinde düşer (Vijayalaxmi et al., 2002). Düşük dozlar
(0.1-0.3 mg) gündüz alındığında gece ulaşılan melatonin pik
konsantrasyonunu verebilir. Amerikada çeşitli “ilaç
marketleri”nde melatoninin 0.2 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5
mg, 3 mg, 5 mg’ lık preperatları mevcuttur.
Ayrıca likid formda (1 mg/mL, 1 mg/4 ml) preperatları da mevcut olup melatonin preperatları için herhangi ciddi bir yan etki bildirilmemiştir. Endokrin sistemdeki belirgin etkilerine rağmen yüksek farmakolojik dozlar serum LH artırabilir ve prolaktinde düşme yapabilir [27].
Melatonin Antioksidan Etkileri
Bazı çalışmalarda ise melatoninin antioksidan ve serbest radikal
süpürücü etkisinin reseptör aracılı olmadığı ve bu etkilerin fizyolojik
konsantrasyonların üzerinde oluştuğu bildirilmektedir
[28]-[30]. Melatonin hidroksil ve peroksil radikallerinin güçlü bir
süpürücüsüdür. .OH radikalini nötralize edici etkisi glutatyondan
5 kat ve ROO. inaktivasyonunda ise E vitamininden 2 kat
fazla etkilidir. Ancak melatoninin peroksil radikali üzerine olan
etkisi tartışmalıdır. Şöyle ki bazı araştırıcılar melatoninin, peroksil
radikaline karşı süpürücü etkisinin E vitamininden daha
düşük olduğunu dolayısı ile lipoperoksil radikaline karşı daha
az nötralize edici etkisinin bulunduğunu belirtmişlerdir [31]-[33].
Melatonin ayrıca inflamasyon reaksiyonları sırasında makrofajların
aktivasyonu ile oluşan ve toksik bir oksijen türevi olan
(HOCl)’e karşı da süpürücü etki göstermektedir. Ancak melatoninin
H2O2 ve O2
. - radikalleri üzerine direkt süpürücü etkisi
zayıftır. Melatoninin H2O2 ile reaksiyonu sonucu N1-asetil-N2-
formil-5-metoksi knüramin (AFMK) oluştuğu, AFMK nın ise
katalazla N1-asetil-5-metoksi knüramine dönüştürüldüğü ve
antioksidan etkiye sahip bu metabolitlerin melatoninin süpürücü
etkisini artırdığı bildirilmiştir [34].
Melatoninin serbest radikaller üzerinde dolaylı etkileri de vardır. Melatonin, hidroperoksitleri metabolize eden GSH-Px enzimini aktive ederek, O2 . - radikalini H2O2’ye kataliz eden SOD aktivitesini artırarak, oksidatif stres esnasında katalaz aktivitesindeki azalmayı önleyerek ve NO oluşumundan sorumlu nitrik oksit sentaz (NOS) enzimini inhibe ederek, antioksidan etki göstermektedir [30], [35], [36].
Antioksidan savunma sistemi ile ilişkili diğer bir enzim sitokrom P450 enzimidir. Bu enzim ksenobiyotik metabolizması aracılığı ile serbest radikal oluşumunu artırır. Melatonin’in P450 aktivitesini azaltarak serbest radikal oluşumunu ve dolayısı ile oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir [35], [36]. Melatonin fizyolojik konsantrasyonlarda serebellumda NOS aktivitesini baskılayarak nöral ve kardiyovasküler fonksiyonların fizyolojik düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Bu etkide melatoninin serbest radikal oluşumunu önleyici etkisine aracılık etmektedir. NO. tek başına bir serbest radikaldir ve O2 . - varlığında ONOO- oluşumunu artırır. Melatonin ile NOS aktivitesinin baskılanması NO•oluşumunu azaltarak bu yolak üzerinden oksidatif hasarı azaltmaktadır [6], [30], [37]. Melatoninin serbest radikaller üzerindeki süpürücü etkisi onun aynı zamanda güçlü bir antiinflamatuar ajan olduğunu da açıklamaktadır. İnflamasyonun uyarılmasıyla doku hasarına giden yolak üzerinde çeşitli kademelerde melatonin ile blokaj bu ajana antiiflamatuar ve doku koruyucu etki sağlamaktadır. Şekil 5 de inflamasyonun indüklediği adhezyon molekül ekspresyonu, NF-kB, iNOS, PG süperoksid ve peroksi nitrit radikallerinin doku hasarındaki rolü ve melatoninin bu etkenlerin oluşumlarının baskılanması ile antiiflamatuar etkisi özetlenmiştir.
Çeşitli inflamasyon modellerinde (yanık hasarı, sepsis, iskemi/ reperfüzyon gibi) nötrofil aktivasyonunun dokularda neden olduğu oksidan hasarları melatonin anlamlı olarak geri çevirmiştir [38]-[42]
ŞEKİL 5: Doku hasarına yol açan inflamatuar yolakta melatoninin etkileri [43].
Melatoninin İmmünolojik Etkileri:
Melatoninin immünolojik rolüne ait ilk bulgu Maestroni ve arkadaşlarına
aittir (1987) aittir. Farelerin devamlı ışığa maruz
kalması veya gece β-adrenerjik reseptör blokörlerinin uygulanımı
gibi melatonin oluşumunun inhibe edildiği şartlarda immun
fonksiyonların baskılandığı görülmüştür. Sonraki çalışmalardan
alınan sonuçlar melatoninin humoral ve hücresel immun
yanıtı artırdığını desteklemiştir. Melatoninin bu etkisi normal
şartlarda belirgin değildir. Yaşlanma, viral hastalıklar, kortikosteroid
kullanımı veya akut stress gibi immun sistemin baskılandığı
durumlarda etki belirgin hale gelmektedir [28], [35], [44].
Wichmann ve arkadaşları farelerde yumuşak doku travması ve hemorajik şok sonucu immun fonksiyonlardaki baskılanmanın melatonin ile geri çevrildiği, ayrıca kronik melatonin tedavisinin insanda lökosit naturel killer aktivitesini artırdığını bildirmişlerdir [45].
Melatoninin immunosupresyona karşı olan etkileri yada immun fonksiyonları artırıcı etkileri T-helper lenfositlerdeki spesifik reseptörlere bağlanması ile ilişkilidir. Melatoninin bu reseptörlere bağlanması, gamma-interferon, IL-2 veya opioid peptidlerin salgılanmasını artırmaktadır (Şekil 6). Melatonin-indüklü opioidler melatoninin hemotopoietik etkisine aracılık etmektedirler. Tümörlü farelerde melatonin uygulaması, kan hücrelerini kemoterapötik ilaçların toksik etkilerinden korumuştur [46].
ŞEKİL 6: Melatoninin immün sisteme etkileri [46].
Organ ve hücre transplantasyon başarısı büyük ölçüde graft reddini önlemeyi amaçlayan immunosupresif tedaviye bağlıdır. Ancak immunosüpresan tedavinin enfeksiyon ve malin etkileri vardır. Melatoninin ise viral ve bakteriyel enfeksiyonlarda çeşitli organlardaki fonksiyon bozukluklarına karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir [28]. Ayrıca melatonin dozla bağlantılı olarak immunodepresan etki de göstermektedir. Yüksek farmakolojik dozlarda (> 100mg/kg BW) melatonin antikor oluşumunu baskılamaktadır. Bu yüksek dozlarda melatoninin uzun süre reseptöre bağlı kalması down-regülasyona yol açarak immun supresyona neden olmaktadır [44].
Graft reddinde serbest radikaller önemli rol oynamaktadırlar. Melatoninin immün yanıt üzerindeki inhibitör etkisinin molekülün antioksidan etkisi ile ilişkili olması, melatonin uygulamasının organ transplantasyonunda yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca toksisitesinin olmaması da bu ajanın transplantasyonda güvenle kullanılacak bir ajan olduğunu desteklemektedir [28].
Melatonin’in bazı ilaç toksisitesini azaltıcı ve etkinliğini artırıcı etkileri
Melatonin birçok ilacın neden olduğu çeşitli dokularda oksidan
hasarla karakterize yan etkilere karşı koruyucu etkisinin
gösterilmesi, bu ilacların kullanımını sınırlayıcı yan etkilerin
azaltılarak tedavinin etkinliğini artırması ve özellikle kanser
hastalarının yaşan kalitesinde olumlu etkisi ile önem kazanmaktadır.
Söz konusu ilaçlar arasında doksorubisin, sisplatin
bleomisin, gentamisin, indometasin, izoniyazid, fenobarbital
karbamazepin, haloperidol, siklofosfamid, asetaminofendemir
ve eritropoietin sayılmaktadır. [47]-[53].
GI sistem ve melatonin
GI kanalda çok yüksek konsantrasyonlarda bulunan melatonin
özellikle enterokromafin hücrelerde (EC) (enteroendokrin
hücreler, amine prekürsör uptake ve dekarboksilasyon sistemi)
lokalizedir. Melatonin sentez enzimi HIOMT ve prekürsör
serotonin intestinal mukozanin EC hücrelerinde bulunmaktadır.
Nitekim bu bulgular eşliğinde melatoninin sadece pineal
orijinli olmadığı açıkça belirlenmiştir [5], [54].
Pineal bez ve GI kanal büyüklük olarak karşılaştırılacak olursa melatoninin GI kanalda pineal beze göre 400 kat daha fazla bulunduğu ileri sürülmüştür. Kandaki düzeyler karşılaştırıldığında ise yine GI melatoninin 10-100 kat fazla olduğu belirlenmiştir.
GI kanalda melatonin uniform bir dağılım göstermez, farklı bölümler farklı konsantrasyonlarda melatonin içerir. GI kanal melatonini tamamen serotonin konsantrasyonu ile ilişkilidir ki bu da GI kanalın pinealden bağımsız olarak melatonin ürettiğini desteklemiştir. Nitekim, pinealektomi de GI kanal melatonin düzeylerini etkilememiştir [54], [55].
Duedenumda melatoninin bikarbonat sekresyonuna etkileri de gastrik mukozanın korunmasında önemli bir etkidir. Duedenum mukozal hücrelerinden HCO3 - sekresyonu mideden duodenal lumene sagılanan HCl için başlıca koruyucu mekanizmadır. Duodenal ulserde HCO3 - sekresyonu azalmıştır ve bu da mokozal lezyonlarda HCl nin etkisini güçlendirmektedir. Melatonin duodenuma intraarteriyel infüzyon ile verildiğinde HCO3 - sekresyonu artmış, buna karşılık HCO3 - sekresyonundaki bu artış melatonin (MT2) reseptör antagonisti luzindol ile önlenmiştir. Bu sonuç melatoninin GI kanalda duodenumda epitel hücreler üzerindeki reseptörler aracılığıyla HCO3 - sekresyonunu artırdığını göstermektedir. Benzer şekilde melatonin luminal uygulamada da HCO3 - sekresyonunu artırmış ve luzindol ile bu etki geri dönmüş [56].
Melatoninin GI sistemde reseptör aracılı etkilerine ilaveten bu sistemde non-reseptör aracılı etkileri de vardır. Melatoninin GI ülser oluşumunu azaltıcı etkilerini gösteren çok sayıda çalışma vardır. Bu çalışmalarda stress, indometasin, aspirin, piroksikam alkol ile oluşturulan gastik mukozal hasarlarda melatonin doza–bağımlı olarak ülser indeksini azaltmıştır, ve bu korumada başlıca mekanizma mukozal hasara yol açan başta .OH olmak üzere serbest radikallerin süpürülmesiyle açıklanmıştır [57], [58]. Bu bilgiler doğrultusunda laboratuarımızda yaptığımız deneysel ülser çalışmasında melatonin uygulaması incelenen asidite ülser indeksi ve mukozal oksidan hasar parametrelerinde ve ayrıca histolojik değerlendirmelerde düzelme yapmış ve olumlu etki göstermiştir [59], [60].
Kardiyovasküler sistem
Son yıllarda elde edilen bulgular melatoninin kalp-damar sistemine
etkilerinin reseptör ve non-reseptör aracılı olduğunu
göstermiştir. Melatonin serebral arterlerde vazokonstrüksiyona
ve periferdeki damar yataklarında ise vazodilatasyona neden
olmaktadır. Myokard infarktüs riski ve ani ölüm riski olan
koroner kalp hastalarında melatonin düzeyleri düşük bulunmuştur
[61], [62]. Benzer Şekilde LDL-kolesterol düzeyleri yüksek
olanlarda ve ayrıca hipertansif hastalarda melatonin düzeyi
düşüktür ve melatonin uygulamasının kan basıncını düşürdüğü
gösterilmiştir [63]. Melatoninin vazodilatör etkisinin
termoregülasyon yolu ile uykunun indüklenmesinde de rolü
önemlidir.
Melatoninin kardiyovasküler sistemde reseptör aracılı etkilerine ilave olarak non-reseptör etkileri de vardır. Yüksek kan basıncının neden olduğu özellikle kalp damar sistemindeki oksidan hasarda serbest radikallerin etkileri bilinmektedir [64]. Bu konuda laboratuarımızda yaptığımız bir çalışmada deney hayvanlarında hipertansiyon geliştirilmiş ve gerek ekokardiografik ölçümlerde myokardddaki gerekse biyokimyasal parametrelerle ölçülen doku hasar parametrelerinde gözlenen değişiklikler, melatonin uygulanan grupta anlamlı olarak geri çevrilmiştir [65].
Koroner kalp hastalıklarında ve aterosklerozda inflamasyonun önemli bir oynadığı bilinmektedir. Aterosklerozun erken döneminde dominant hale geçen immün hücreler aracılığı ile salıverilen aktif bileşikler gerek aterosklerotik lezyonun gerekse inflamasyonun ilerlemesine neden olur. Koroner kalp kastalarında MI ve ani ölümlerin insidansında artış bu hastalarda melatonin düzeylerinde düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek kolesterol ile beslenen hiperlipidemili hayvanlarda melatonin uygulaması bu hayvanlarda antioksidan enzim aktivitelerini artırarak aorta da koruyucu bulunmuştur. [66]. Benzer bir başka çalışmamızda “böbrekte kitle azaltma” yöntemi ile kronik böbrek yetmezliği geliştirilen sıçanlarda melatonin uygulaması gerek hemodinamik parametrelerde gerekse çoklu organ hasarlarında koruyucu bulunmuştur [67].
Kemik koruyucu etki
Melatoninin kemik üzerine etkisi direktir. Melatonin sekresyonunun
baskılanması serum kalsiyum konsantrasyonunu
düşürürken, melatonin uygulaması ise artırır. Ovariektomili
sıçanlara melatonin uygulaması kemik kaybını azaltmıştır
[68]. Melatonin kemik iliğinde bol miktarda bulunması melatonin
kemik hücrelerindeki etkilerinin muhtemelen otokoid
etkiler aracılığı ile olduğunu düşündürmektedir. Melatonin
ayrıca doz bağımlı olarak kemik matrix proteinlerinide artırır.
Osteoblastik bir protein olan osteoprotegerin melatonin ile artmıştır
[69]. Günümüzde yaygın olarak postmenapozal dönemde
osteoporoza karşı kullanılan bifosfonatlara ilave olarak melatonin
uygulamasının gerek direkt kemik üzerine olumlu etkileri
ve gerekse bu ilaçlara bağlı yan etkileri azalatarak kemik
koruyucu etkiyi güçlendirebileceği düşünülmektedir. Nitekim
alendronatın neden olduğu gastrik hasara karşı melatoninin
koruyucu etkisi gösterilmiştir [70].
Melatoninin SSS deki ve nörodejeneratif olaylara etkileri
Yaşlanma ile birlikte sinir sistemindeki gerileme fizyolojik
yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olup en iyi
gösterge hafıza ve kognitif fonksiyonlarda kayıplardır. Serbest
radikallerin yaşlanma ile ilişkisi günümüzün en güncel konularındandır.
Beyin dokusunun oksidatif hasara oldukça duyarlı
olması, yaşlanma ile birlikte makromoleküllerde oksidatif
hasar birikimi ve inflamasyon gelişimi melatonin tedavisinin
yaşa bağlı SSS fonksiyonlarındaki değişime karşı koruyucu
olabileceğini düşündürmüş. Yaşlı hayvanlarda yapılan çalışmada
melatonin in nörogenezi artırdığı belirlenmiştir [71].
Nörodejeneratif hastalıklar beyinde yaygın bir hasar oluşmadan teşhis edilememektedir. Örneğin Parkinson hastalarında teşhis konulduğunda substantia nigradaki dopaminerjik nöronların %75’i kaybedilmiştir. Melatonin sekresyonu yaşla bağlantılı olarak azalma gösterdiğinden yaşlanma ile birlikte nöronal apoptozda artış muhtemel gözükmektedir. Tüm bunlar göz önüne alındığında orta yaşlardan itibaren melatonin yada diğer antioksidan suplementasyonunun nöronal kayıp hızını azaltmaları olumlu bir yaklaşım olacaktır. Diğer taraftan melatoninin lipofilik yapısı sayesinde kan-beyin bariyerini kolayca geçebilmesi ve ayrıca farmakolojik dozlarının hayvanlarda tüm yaşam süresince yada insanlarda uzun periyodlarla uygulanımının herhangi bir toksisiteye yada pro-oksidan etkiye neden olmadığının gösterilmiş olması bu indolun güvenle kullanılabilirliğini desteklemektedir [72].
M.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Laboratuarımızda melatoninin subaraknoid kanamaya bağlı beyindeki oksidatif hasarı önlediği ve nörolojk skorlarda iyileşme yaptığı kan beyin bariyerini koruduğu gösterilmiştir [73].
Melatonin ve uyku: Uyku üzerine etkilerinin muhtemelen kronobiyotik etkiler olduğu ve ayrıca melatoninin damarlarda vazolilatör etkiye bağlı olarak core temperatürü düşürerek uykuyu indüklediği, uykuya dalış süresini kısalttığı ve uyku kalitesini arttırdığı bilinmektedir [1].
Melatonin ve migren
Migren başağrısında melatoninin rolü tam anlaşılmamakla
birlikte bu hastalarda idrar melatonin düzeyleri düşük bulunmuştur.
1986 da Toglia migren ve pineal disfonksiyonu arasında
ilişki olduğunu ileri sürmüştür [74]. Melatonin reseptörlerinin
serebral arterlerde varlığının gösterilmesi, melatonin uygulamasının
insanda ve deneysel hipertansif sıçanlarda kan
basıncını düşürmesi, melatoninin arter düz kaslarını gevşetmesi
tümüyle melatoninin serebral kan akımını değiştirebileceğini
ve böylelikle migren başağrısında olumlu olabileceğini
düşündürmektedir [75].
Melatonin ve reprodüktif sistem
Melatonin reseptörlerinin gonadlarda, epididim, vas deferens
prostat, meme bezleri gibi yapılarda bulunması bu sistemle
ilgili etkileri düşündürmüştür. Kesin sonuçlar yoktur ancak
kadında kontraseptif olarak tek başına (melatonin 300 mg/
gün) yada progestin ile birlikte (melatonin 75 mg/gün + progestin
0.3-0.75 mg/gün) 4 ay boyunca ovülasyonu inhibe etmiştir.
İnsanda bu uygulamaların fertilite için bir alternatif
uygulama olduğu ileri sürülmektedir [75].
Melatonin ve Klinik Onkoloji
Hayvan modellerinde tümör büyümesini ve gelişimini yavaşlatıcı
etkisi, pinealektomili hayvanlarda tümör oluşumunun
hızlanması buna karşılık melatonin uygulamasının bu gelişimi
geri çevirmesi ile klinikte yapılan çalışmalar birbirini desteklemektedir.
Melatoninin tümör hücrelerinde direkt onkostatik
etkileri ve antikanser etkileri yukarıda açıklanan immün modülatör
ve antioksidan etkilerine bağlanmaktadır [76], [77] .
Melatoninin anti-apoptotik etkileri
Melatoninin apoptozun regülasyonundaki ilk bulgusu 1994
[78] yılında verilmiştir. Bunu takiben pek çok deneysel çalışmada
apoptoz üzerine melatoninin etkileri incelenmiş ve sonuçlar
3 başlık olarak özetlenmiştir;
1. İmmün hücrelerdeki apoptozun inhibisyonu (antiapoptotik etki); 2. Nöronal hücrelerdeki hücre ölümünün önlenmesi (antiapoptotik etki); 3. Kanser hücrelerinde apoptozun hızlandırılması (proapoptotik etki). Bu başlıklar altında yapılan tüm çalışmalar sonuç olarak melatoninin apoptozdaki etkilerinin mekanizmasını, apoptozda oksidatif stresin önemini ve melatoninin antioksidan etkilerinin apoptozdaki rolünü de ortaya çıkarmıştır.
Günümüzde serbest radikallerin kanser, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar başta olmak üzere çeşitli patolojilerde ve yaşlanmadaki rollerinin gösterilmesi antioksidan kullanımını gündeme getirmiş ve bu konuda çalışmalar giderek bir ivme kazanmıştır. Melatonin diğer pek çok antioksidan ile kıyaslandığında gerek güçlü radikal süpürücü etkisi gerek antioksidan enzim aktivitelerini artırıcı özelliği ile güncelliğini korumaktadır. Ancak melatoninin klinikte kullanıma girmesi için çalışmalar halen sürmektedir.
Reference
1) Ferguson SA, Rajaratnam SM, Dawson D. Melatonin agonists and insomnia. Expert Rev Neurother, 10: 305-318 2010.
2) Lerne r AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Amer Chem Soc, 80: 2587, 1958
3) Hardeland R, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP. Melatonin. Int J Biochem Cell Biol, 38: 313-316, 2006.
4) Reiter RJ, Melchiorri D, Sewerynek E, Poeggeler B, Barlow- Walden L, Chuang J, Ortiz GG, Acuña-Castroviejo D.A review of the evidence supporting melatonin’s role as an antioxidant. J Pineal Res, 19: 149-165, 1995.
5) Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowska I, Pawlik M, Sliwowski Z, Cześnikiewicz-Guzik M, Kwiecień S, Brzozowski T, Bubenik GA, Pawlik WW. Localization and biological activities of melatonin in intact and diseased gastrointestinal tract (GIT). J Physiol Pharmacol, 58: 381-405, 2007.
6) Reiter RJ, Carneiro RC, Oh C-S. Melatonin in relation to cellular antioxidative defense mechanisms. Horm Metab Res, 29: 363-372,1997.
7) Reiter RJ. Neuroendocrine effects of light. Int J Biometeorol 35: 169-175, 1991.
8) Beyer CE, Steketee JD, Saphier D. Antioxidant properties of melatonin-an emerging mystery. Biochem Pharmacol 56:1265-1272, 1998.
9) Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev, 9:25-39, 2005.
10) Schulz P, Steimer T. Neurobiology of circadian systems. CNS Drugs, 23 Suppl 2:3-13, 2009
11) Liebmann PM, Wölfler A, Felsner P, Hofer D, Schauenstein K. Melatonin and the immune system. Int Arch Allergy Immunol, 112: 203-211, 1997.
12) Campino C, Valenzuela F, Arteaga E, Torres-Farfán C Trucco C, Velasco A, Guzmán S, Serón-Ferré M. Melatonin reduces cortisol response to ACTH in humans. Rev Med Chil, 136:1390-1397, 2008.
13) Millet B, Touitou Y, Poirier MF, Bourdel MC, Amado I Hantouche EG, Bogdan A, Olié JP. Obsessive-compulsive disorder: evaluation of clinical and biological circadian parameters during fluoxetine treatment. Psychopharmacology (Berl), 146: 268-274, 1999.
14) Guardiola-Lemaitre B. Melatoninergic receptor agonists and antagonists: therapeutic perspectives. J Soc Biol, 201: 105-113, 2007.
15) Reiter RJ, Tan DX, Erren TC, Fuentes-Broto L, Paredes SD. Light-mediated perturbations of circadian timing and cancer risk: a mechanistic analysis. Integr Cancer Ther, 8:354- 360, 2009.
16) Reiter RJ. Potential biological consequences of excessive light exposure: melatonin suppression, DNA damage cancer and neurodegenerative diseases. Neuro Endocrinol Lett, 23 Suppl 2:9-13, 2002.
17) Claustrat B, Brun J, Geoffriau M, Chazot G. Melatonin: from the hormone to the drug? Restor Neurol Neurosci 12:151-157, 1998.
18) Lino A, Silvy S, Condorelli L, Rusconi AC. Melatonin and jet lag: treatment schedule. Biol Psychiatry, 34: 587, 1993.
19) Waldhauser F, Frisch H, Waldhauser M, Weiszenbacher G, Zeitlhuber U, Wurtman R. Fall in nocturnal serum melatonin during prepuberty and pubescence. Lancet, 1: 362- 365, 1984.
20) Penev PD, Zee PC. Melatonin: a clinical perspective. Ann Neurol 42: 545-553, 1997.
21) Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res, 42:28-42, 2007.
22) Touitou Y, Auzéby A, Camus F, Djeridane Y. Daily profiles of salivary and urinary melatonin and steroids in healthy prepubertal boys. J Pediatr Endocrinol Metab, 22: 1009-1015, 2009.
23) Dubocovich ML, Masana MI, Iacob S, Sauri DM Melatonin receptor antagonists that differentiate between the human Mel1a and Mel1b recombinant subtypes are used to assess the pharmacological profile of the rabbit retina ML1 presynaptic heteroreceptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 355: 365–375, 1997.
24) Reppert SM, Weaver DR, Godson C. Melatonin receptors step in to the light: Cloning and classification of subtypes. Trends Pharmacol Sci,17: 100-102, 1996.
25) Song Y, Chan CW, Brown GM, Pang SF, Silverman M. Studies of the renal action of melatonin: Evidence that the effects are mediated by 37 kDa receptors of the Mel1a subtype localized primarily to the basolateral membrane of the proximal tubule. FASEB J, 11: 93-100, 1997.
26) Dubovich ML. Melatonin receptors: Are there multiple subtypes? Tredns Pharmacol Sci, 16: 50-56, 1995.
27) Vijayalaxmi, Thomas CR Jr, Reiter RJ, Herman TS. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics. J Clin Oncol, 20: 2575-601, 2002.
28) Reiter RJ, Maestroni JM. Melatonin in relation to the antioxidative defense and immune systems: possible implications for cell and organ transplantation. J Mol Med, 77: 36-39, 1999.
29) Reiter RJ, Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX. Melatonin in relation to the “strong” and “weak” versions of the free radical theory of aging. Adv Med Sci 53:119-129, 2008.
30) Reiter RJ, Paredes SD, Manchester LC, Tan DX. Reducing oxidative/nitrosative stress: a newly-discovered genre for melatonin. Crit Rev Biochem Mol Biol, 44: 175-200, 2009.
31) Pieri C, Marra M, Moroni F, Recchioni R, Marcheselli F. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E. Life Sci, 55: 271-276, 1994.
32) Escames G, Guerrero JM, Reiter RJ, Garcia JJ, Munoz- Hoyos A, Ortiz GG, et al. Melatonin and vitamin E limit nitric oxide-induced lipid peroxidation in rat brain homogenates. Neurosci Lett, 230: 147-150, 1997.
33) Reiter RJ, Tan D-X, Osuna C, Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress. J Biomed Sci, 7: 444- 458, 2000.
34) Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z. Melatonin and its metabolites: new findings regarding their production and their radical scavenging actions. Acta Biochim Pol, 54: 1-9, 2007.
35) Reiter RJ, Calvo JR, Karbownik M, QI W, Tan DX. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation. Ann N Y Acad Sci, 917: 376-386, 2000.
36) Reiter RJ, Tan DX, Erren TC, Fuentes-Broto L, Paredes SD. Light-mediated perturbations of circadian timing and cancer risk: a mechanistic analysis. Integr Cancer Ther, 8:354- 360, 2009.
37) Gilad E, Cuzzocrea S, Zingarelli B, Salzman AL, Szabo C. Melatonin is a scavenger of peroxynitrite. Life Sci, 10: 169- 174, 1997.
38) Şener G, Sehirli AO, Keyer-Uysal M, Arbak S, Ersoy Y Yeğen BC. The protective effect of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in the rat.J Pineal Res, 32: 120- 126, 2002.
39) Şener G, Sehirli AO, Satiroğlu H, Keyer-Uysal M, C Yeğen B. Melatonin improves oxidative organ damage in a rat model of thermal injury.Burns, 28: 419-425, 2002.
40) Şener G, Tosun O, Sehirli AO, Kaçmaz A, Arbak S, Ersoy Y, Ayanoğlu-Dülger G. Melatonin and N-acetylcysteine have beneficial effects during hepatic ischemia and reperfusion. Life Sci, 72: 2707-2718, 2003.
41) Şener G, Toklu H, Kapucu C, Ercan F, Erkanli G, Kaçmaz A, Tilki M, Yeğen BC. Melatonin protects against oxidative organ injury in a rat model of sepsis. Surg Today, 35: 52-59 2005.
42) Kaçmaz A, User EY, Sehirli AO, Tilki M, Ozkan S, Sener G. Protective effect of melatonin against ischemia/ reperfusion-induced oxidative remote organ injury in the rat. Surg Today, 35: 744-750, 2005.
43) Cuzzocrea S, Reiter RJ. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury. Eur J Pharmacol, 426: 1-10, 2001.
44) Maestroni GJM. The immunoendocrine role of melatonin. J Pineal Res, 19: 149-165, 1995.
45) Wichmann MW, Zelleneger R, DeMaso CM, Ayala A Chaudry IH. Melatonin administration attenuates depressed immune functions after trauma-hemorrhage. J Surg- Res, 63: 256-262, 1996.
46) Maestroni GJM. T-Helper-2 lymphocytes as a peripheral target of melatonin. J Pineal Res, 18: 84-89, 1995.
47) Jahovic N, Cevik H, Sehirli AO, Yeğen BC, Sener G. Melatonin prevents methotrexate-induced hepatorenal oxidative injury in rats. J Pineal Res, 34: 282-287, 2003.
48) Jahovic N, Sener G, Cevik H, Ersoy Y, Arbak S, Yeğen BC. Amelioration of methotrexate-induced enteritis by melatonin in rats.Cell Biochem Funct, 22:169-78, 2004.
49) Şener G, Satıroglu H, Kabasakal L, Arbak S, Oner S, Ercan F, Keyer-Uysa M. The protective effect of melatonin on cisplatin nephrotoxicity. Fundam Clin Pharmacol, 14: 553-560, 2000.
50) Şener G, Sehirli AO, Altunbas HZ, Ersoy Y, Paskaloglu K Arbak S, Ayanoglu_Dülger G. Melatonin protects against gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. J Pineal Res, 32: 231-236, 2002.
51) Şener G, Sehirli AO, Ayanoğlu-Dülger G. Protective effects of melatonin, vitamin E and N-acetylcysteine against acetaminophen toxicity in mice: a comparative study. J Pineal Res, 35: 61-68, 2003.
52) Şener G, Sehirli O, Yegen BC, Cetinel S, Gedik N, Sakarcan A. Melatonin attenuates ifosfamide-induced Fanconi syndrome in rats. J Pineal Res, 37: 17-25, 2004.
53) Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, Mayo JC, Lopez-Burillo S. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol, 54: 1299-321, 2002.
54) Bubenik GA. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. Biol Signals Recept, 10: 350-366, 2001.
55) Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol, 58 Suppl 6: 23-52, 2007.
56) Konturek SJ, Konturek PC, Pawlik T, Sliwowski Z Ochmański W, Hahn EG. Duodenal mucosal protection by bicarbonate secretion and its mechanisms. J Physiol Pharmacol 55 Suppl 2: 5-17, 2004.
57) Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, Pajdo R, Bielanski W, Brzozowska I, Stachura J, Hahn EG. The role of melatonin and L-tryptophan in prevention of acute gastric lesions induced by stress, ethanol, ischemia, and aspirin. J Pineal Res, 23:79-89, 1997.
58) Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Melatonin in gastroprotection against stress-induced acute gastric lesions and in healing of chronic gastric ulcers. J Physiol Pharmacol 57 Suppl 5:51-66, 2006.
59) Şener G, Paskaloğlu K, Ayanoğlu-Dülger G. Protective Effect Of Increasing Doses Of Famotidine, Omeprazole Lansoprazole, and Melatonin Against Ethanol-Induced Gastric Damage In Rats. Indian J Pharmacol, 36:171-174 2004.
60) Şener-Muratoğlu G, Paskaloğlu K, Arbak S, Hürdağ C Ayanoğlu-Dülger G. Protective effect of famotidine, omeprazole and melatonin against acetylsalicylic acid-induced gastric damage in rats. Dig Dis Sci, 46: 318-330, 2001.
61) Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. Neuro Endocrinol Lett, 23 Suppl 1:79-83, 2002.
62) Dubocovich ML, Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals. Endocrine, 27: 101-110 2005.
63) Paulis L, Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind. Physiol Res, 56: 671-684, 2007.
64) Campese VM. Oxidative stress and sympathetic activity in hypertension. Am J Hypertens, 23:456, 2010.
65) Erşahin M, Sehirli O, Toklu HZ, Süleymanoglu S, Emekli- Alturfan E, Yarat A, Tatlidede E, Yeğen BC, Sener G. Melatonin improves cardiovascular function and ameliorates renal, cardiac and cerebral damage in rats with renovascular hypertension. J Pineal Res, 47: 97-106, 2009.
66) Şener G, Balkan J, Cevikbaş U, Keyer-Uysal M, Uysal M. Melatonin reduces cholesterol accumulation and prooxidant state induced by high cholesterol diet in the plasma the liver and probably in the aorta of C57BL/6J mice. J Pineal Res, 36: 212-216, 2004.
67) Şener G, Paskaloglu K, Toklu H, Kapucu C, Ayanoglu- Dulger G, Kacmaz A, Sakarcan A. Melatonin ameliorates chronic renal failure-induced oxidative organ damage in rats. J Pineal Res, 36: 232-241, 2004.
68) Ostrowska Z, Kos-Kudla B, Marek B, Kajdaniuk D, Staszewicz P, Szapska B, Strzelczyk J. The influence of pinealectomy and melatonin administration on the dynamic pattern of biochemical markers of bone metabolism in experimental osteoporosis in the rat. Neuro Endocrinol Lett 23 Suppl 1:104-109, 2002.
69) Suzuki N, Somei M, Seki A, Reiter RJ, Hattori A. Novel bromomelatonin derivatives as potentially effective drugs to treat bone diseases. J Pineal Res, 45: 229-34, 2008.
70) Şener G, Goren FO, Ulusoy NB, Ersoy Y, Arbak S, Dülger GA. Protective effect of melatonin and omeprazole against alendronat-induced gastric damage.Dig Dis Sci, 50: 1506- 12, 2005.
71) Tresguerres JA, Kireev R, Tresguerres AF, Borras C, Vara E, Ariznavarreta C. Molecular mechanisms involved in the hormonal prevention of aging in the rat. J Steroid Biochem Mol Biol, 108: 318-326, 2008.
72) Wang X. The antiapoptotic activity of melatonin in neurodegenerative diseases. CNS Neurosci Ther, 15: 345-357 2009.
73) Ersahin M, Toklu HZ, Cetinel S, Yüksel M, Yeğen BC Sener G. Melatonin reduces experimental subarachnoid hemorrhage-induced oxidative brain damage and neurological symptoms. J Pineal Res, 46: 324-32, 2009.
74) Toglia JU. Is migraine due to a deficiency of pineal melatonin? Ital J Neurol Sci, 7: 319-23, 1986.
75) Bubenik GA, Blask DE, Brown GM, Maestroni GJ, Pang SF, Reiter RJ, Viswanathan M, Zisapel N. Prospects of the clinical utilization of melatonin. Biol Signals Recept, 7:195- 219, 1998.
76) Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, Herrera JL Fernández-Montesinos R, Guerrero JM, Pozo D. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness. Curr Opin Investig Drugs, 7: 423-431, 2006.